A diabetes tipo 1 é tradicionalmente descrita como uma doença autoimune em que o sistema imunitário destrói as células beta do pâncreas responsáveis pela produção de insulina.
Mas a doença não parece seguir exatamente o mesmo caminho em todas as pessoas.
Um novo estudo publicado na revista científica Diabetologia encontrou evidências de que diferentes perfis genéticos podem estar associados a mecanismos distintos de progressão da diabetes tipo 1.
A investigação, publicada em 31 de agosto de 2026, é a primeira análise genética de grande dimensão a estudar especificamente a diabetes tipo 1 de acordo com dois grupos genéticos de elevado risco, conhecidos como HLA-DR3 e HLA-DR4.
Os resultados sugerem que, dependendo do perfil genético de cada pessoa, diferentes componentes do sistema imunitário podem ter um papel predominante no desenvolvimento da doença.
O que é a diabetes tipo 1?
A diabetes tipo 1 é uma doença autoimune.
Em condições normais, o sistema imunitário protege o organismo contra vírus, bactérias e outros agentes potencialmente perigosos.
Na diabetes tipo 1, porém, ocorre uma resposta imunitária inadequada contra as próprias células beta do pâncreas.
Com a destruição progressiva destas células, a produção de insulina diminui.
Quando a quantidade de insulina deixa de ser suficiente, a glicose permanece no sangue em vez de entrar adequadamente nas células, provocando aumento da glicemia.
Ao contrário da diabetes tipo 2, a diabetes tipo 1 não é simplesmente consequência de excesso de peso, alimentação inadequada ou falta de exercício.
É uma doença complexa na qual genética, sistema imunitário e fatores ambientais interagem.
Nem todas as diabetes tipo 1 parecem ser iguais
É precisamente esta questão que o novo estudo procurou investigar.
Os investigadores analisaram dados genéticos de 9091 pessoas com diabetes tipo 1 e 14.157 controlos, provenientes de vários grupos de investigação.
O objetivo foi perceber se a arquitetura genética da doença seria diferente entre pessoas com determinadas variantes HLA associadas a diferentes formas de início da resposta autoimune.
Os investigadores concentraram-se sobretudo nos haplótipos:
- HLA-DR3-DQ2
- HLA-DR4-DQ8
Estes grupos genéticos são conhecidos por estarem fortemente associados ao risco de diabetes tipo 1.
Mas a investigação revelou algo mais importante: DR3 e DR4 não parecem representar simplesmente duas versões do mesmo risco genético.
Os mecanismos biológicos associados podem ser diferentes.
O que são HLA-DR3 e HLA-DR4?
HLA significa Human Leukocyte Antigen.
Trata-se de um conjunto de genes fundamentais para o funcionamento do sistema imunitário.
As moléculas HLA ajudam o organismo a distinguir aquilo que pertence ao próprio corpo daquilo que pode representar uma ameaça.
Algumas variantes HLA estão associadas a maior risco de determinadas doenças autoimunes, incluindo diabetes tipo 1.
Os dois grupos analisados neste estudo têm características diferentes.
O HLA-DR3 está associado sobretudo ao desenvolvimento inicial de anticorpos contra a enzima GAD, conhecidos como GADA.
O HLA-DR4, por outro lado, está mais associado ao desenvolvimento inicial de autoanticorpos contra a insulina, os IAA.
Esta diferença pode ajudar a explicar por que razão existem diferentes formas de progressão da diabetes tipo 1.
O estudo encontrou apenas uma correlação genética moderada
Um dos resultados mais importantes foi a correlação genética entre diabetes tipo 1 associada ao DR3 e diabetes tipo 1 associada ao DR4.
O valor encontrado foi de r₍g₎ = 0,6.
Isto significa que existe uma quantidade significativa de fatores genéticos partilhados, mas também diferenças importantes.
A correlação foi inferior à observada quando os investigadores compararam outras formas de estratificar a diabetes tipo 1, como idade de início ou sexo.
Em termos simples:
duas pessoas podem ter diabetes tipo 1, mas os mecanismos genéticos que contribuem para a doença podem não ser exatamente os mesmos.
Esta descoberta pode ser importante para o futuro da prevenção e do tratamento.
O sistema imunitário parece comportar-se de maneira diferente
A investigação encontrou diferenças particularmente interessantes relacionadas com as células do sistema imunitário.
Nos indivíduos com DR4, as variantes genéticas associadas à diabetes tipo 1 apresentaram maior enriquecimento em regiões reguladoras específicas das células T.
As células T desempenham um papel fundamental na resposta imunitária e são importantes na destruição autoimune das células beta pancreáticas.
Por outro lado, nos indivíduos com DR3, as variantes associadas à doença apresentaram maior enriquecimento em regiões reguladoras relacionadas com mastócitos e vias associadas à secreção.
Esta é uma das descobertas mais interessantes do trabalho.
Pode significar que diferentes componentes do sistema imunitário assumem maior importância dependendo do perfil genético.
O papel das células T
As células T são um dos principais componentes do sistema imunitário adaptativo.
Na diabetes tipo 1, determinadas células T podem reconhecer componentes das células beta como se fossem elementos perigosos.
Esta resposta pode contribuir para a destruição progressiva das células produtoras de insulina.
O novo estudo encontrou evidências de que as pessoas com diabetes tipo 1 associada ao HLA-DR4 apresentam uma maior concentração de fatores genéticos relacionados com vias das células T.
Esta descoberta é particularmente interessante porque alguns tratamentos experimentais ou já utilizados para atrasar a progressão da diabetes tipo 1 atuam precisamente sobre o sistema imunitário.
E os mastócitos?
Os mastócitos são células do sistema imunitário mais conhecidas pelo seu papel nas alergias e nas respostas inflamatórias.
No entanto, estas células desempenham funções muito mais amplas.
O estudo encontrou um enriquecimento específico de variantes associadas à diabetes tipo 1 nas regiões reguladoras dos mastócitos entre indivíduos com HLA-DR3.
Os investigadores identificaram ainda determinados loci genéticos localizados em regiões associadas aos mastócitos que apresentaram efeitos mais fortes neste grupo.
Isto levanta uma possibilidade interessante:
os mastócitos poderão desempenhar um papel mais relevante em determinados subtipos genéticos da diabetes tipo 1.
É uma hipótese que ainda precisa de ser investigada experimentalmente.
O gene IL2 também chamou a atenção
Outro resultado importante envolveu o IL2, um gene fundamental para a regulação do sistema imunitário.
Os investigadores observaram que a influência desta região genética sobre o risco de diabetes tipo 1 era significativamente maior nos indivíduos com HLA-DR4.
Também foram observadas diferenças em outros loci, incluindo TAGAP e KLRG1, embora algumas dessas diferenças apresentassem evidência estatística mais limitada.
Estes resultados ajudam a construir um mapa mais detalhado da genética da diabetes tipo 1.
Isto significa que haverá tratamentos diferentes no futuro?
É possível, mas ainda não estamos nesse ponto.
A grande importância desta investigação está em mostrar que o risco genético da diabetes tipo 1 pode depender do contexto HLA.
Se diferentes grupos de pessoas desenvolverem a doença através de mecanismos parcialmente diferentes, é possível que determinados tratamentos funcionem melhor num grupo do que noutro.
Isto é particularmente interessante porque já existem exemplos de tratamentos imunológicos que parecem ter efeitos diferentes consoante determinadas características biológicas.
O próprio artigo refere que indivíduos com DR4 demonstraram maior resposta a algumas estratégias preventivas dirigidas às células T, incluindo tratamentos como teplizumab.
No futuro, a genética poderá ajudar a determinar qual a estratégia preventiva ou terapêutica mais adequada para determinada pessoa.
Poderemos prever quem vai desenvolver diabetes tipo 1?
A genética pode ajudar, mas não permite atualmente prever com certeza quem desenvolverá a doença.
Ter HLA-DR3 ou HLA-DR4 não significa que uma pessoa irá inevitavelmente desenvolver diabetes tipo 1.
Estes são fatores de risco.
A doença resulta da combinação de múltiplos fatores genéticos e ambientais.
Além disso, o desenvolvimento de autoanticorpos contra componentes das células pancreáticas constitui uma importante etapa do processo, mas também não significa necessariamente que a diabetes clínica irá surgir imediatamente.
A evolução pode ocorrer durante meses ou anos.
O que este estudo muda na nossa compreensão?
Durante muitos anos, a diabetes tipo 1 foi frequentemente apresentada como uma doença relativamente uniforme: o sistema imunitário destrói as células beta e a pessoa deixa de produzir insulina.
Hoje sabemos que a realidade é muito mais complexa.
Existem diferentes idades de início, diferentes padrões de autoanticorpos, diferentes velocidades de progressão e, provavelmente, diferentes mecanismos biológicos.
O novo estudo acrescenta uma peça importante a esse puzzle.
Os investigadores demonstraram que a arquitetura genética da diabetes tipo 1 varia de acordo com o contexto HLA-DR3 ou HLA-DR4, com diferenças nas vias imunitárias envolvidas.
A importância da medicina personalizada
Esta investigação enquadra-se numa tendência cada vez mais importante na medicina: tratar doenças de acordo com as características biológicas individuais.
Em vez de assumir que todas as pessoas com determinada doença são biologicamente iguais, a medicina de precisão procura identificar subgrupos.
Na diabetes tipo 1, isso poderá significar futuramente considerar:
- perfil genético;
- tipo de HLA;
- autoanticorpos presentes;
- idade;
- velocidade de progressão;
- características do sistema imunitário;
- função das células beta.
O objetivo seria identificar o mecanismo predominante em cada pessoa e escolher intervenções mais específicas.
E a alimentação e o exercício?
É importante não retirar conclusões erradas deste estudo.
A investigação é essencialmente genética e imunológica. Não demonstra que determinado alimento, dieta ou programa de exercício consiga impedir a diabetes tipo 1 em pessoas geneticamente predispostas.
A diabetes tipo 1 é diferente da diabetes tipo 2 neste aspeto.
Ainda assim, atividade física regular e alimentação equilibrada são importantes para a saúde metabólica geral e para pessoas que vivem com diabetes tipo 1.
O exercício pode melhorar a sensibilidade à insulina, a condição cardiovascular, a força muscular e a qualidade de vida.
Mas não deve ser apresentado como forma de prevenir diretamente a autoimunidade responsável pela diabetes tipo 1.
O que devemos retirar deste estudo?
A principal mensagem da investigação publicada em 31 de agosto de 2026 é que a diabetes tipo 1 parece ser ainda mais heterogénea do que anteriormente se pensava.
O primeiro grande estudo de associação genética estratificado por HLA-DR3 e HLA-DR4 analisou mais de 23.000 indivíduos entre casos e controlos e encontrou diferenças claras na arquitetura genética e nas vias biológicas associadas à doença.
Nos indivíduos DR4, as alterações genéticas estavam mais relacionadas com células T e vias imunitárias associadas.
Nos indivíduos DR3, surgiu um padrão diferente, com maior enriquecimento relacionado com mastócitos e vias de secreção.
Estas diferenças podem ajudar a explicar por que razão a diabetes tipo 1 pode apresentar diferentes formas de início e progressão.
Mais importante ainda, podem contribuir para desenvolver no futuro uma abordagem mais personalizada à prevenção e tratamento da diabetes tipo 1.
Conclusão
A diabetes tipo 1 não parece ser uma doença biologicamente igual em todas as pessoas.
O novo estudo publicado na Diabetologia demonstra que diferentes perfis genéticos HLA estão associados a diferentes padrões de risco e a diferentes vias do sistema imunitário.
A descoberta de uma maior influência das células T no grupo HLA-DR4 e de vias relacionadas com mastócitos no grupo HLA-DR3 abre novas hipóteses sobre a forma como a doença começa e progride.
Ainda são necessários estudos experimentais e clínicos para determinar se estas diferenças podem ser utilizadas diretamente na prevenção ou no tratamento.
Mas a direção é clara: compreender a genética individual poderá ser fundamental para transformar a diabetes tipo 1 de uma doença tratada de forma relativamente uniforme numa doença abordada de forma cada vez mais personalizada.
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Nota importante
Este artigo tem finalidade exclusivamente informativa e não substitui avaliação médica. Pessoas com diabetes tipo 1 ou risco aumentado devem seguir acompanhamento médico especializado.
Links e fontes
Estudo original – Diabetologia, 31 de agosto de 2026: investigação genética que compara a diabetes tipo 1 associada aos haplótipos HLA-DR3 e HLA-DR4.
Ver o estudo completo na Springer Nature / Diabetologia
Título original: Genetic association stratified by HLA-DR3 and HLA-DR4 status reveals heterogeneity in pathways of progression to type 1 diabetes.
DOI: 10.1007/s00125-026-06836-w.