O cancro do pulmão continua a representar um dos maiores desafios da oncologia, sobretudo quando os tumores deixam de responder aos tratamentos inicialmente eficazes. A resistência aos medicamentos pode permitir que as células cancerígenas continuem a multiplicar-se, mesmo quando uma terapêutica dirigida bloqueia os mecanismos que favorecem o seu crescimento.
Um estudo publicado a 8 de outubro de 2026 na revista PLOS ONE investigou uma abordagem experimental para ultrapassar este problema: combinar gefitinib, um medicamento dirigido à sinalização do recetor EGFR, com mebendazol, um fármaco habitualmente utilizado contra infeções parasitárias.
Os resultados, obtidos em células de cancro do pulmão resistentes ao gefitinib e em modelos animais, sugerem que a combinação pode aumentar o stress celular, provocar danos no ADN e atrasar o crescimento tumoral. Contudo, esta investigação ainda não demonstra que a estratégia seja eficaz ou segura em seres humanos.
Porque é que alguns cancros do pulmão se tornam resistentes?
O cancro do pulmão de não pequenas células é o tipo mais frequente desta doença. Em determinados tumores, existem alterações genéticas que ativam o recetor do fator de crescimento epidérmico, conhecido pela sigla EGFR.
Este recetor participa em mecanismos que regulam o crescimento, a sobrevivência e a multiplicação celular. Quando apresenta determinadas mutações, pode contribuir para a proliferação descontrolada das células cancerígenas.
Os medicamentos dirigidos ao EGFR procuram bloquear esta sinalização e limitar o crescimento do tumor. O gefitinib é um exemplo de um inibidor da tirosina-cinase do EGFR.
Apesar dos benefícios que estes tratamentos podem proporcionar em situações selecionadas, algumas células tumorais desenvolvem resistência. Podem surgir novas alterações genéticas, ativar-se vias alternativas de sobrevivência ou ocorrer adaptações que permitem às células continuar a multiplicar-se apesar do tratamento.
Esta capacidade de adaptação constitui um dos obstáculos importantes ao tratamento do cancro do pulmão avançado e explica o interesse em investigar combinações terapêuticas que atuem através de mecanismos diferentes.
O que investigaram os cientistas?
O estudo de Mohamed El-Tanani e colaboradores avaliou se o mebendazol poderia aumentar a sensibilidade de células tumorais resistentes ao gefitinib.
O mebendazol é um medicamento antiparasitário que interfere com os microtúbulos, estruturas celulares essenciais para vários processos, incluindo a organização interna da célula e a divisão celular. A possibilidade de reutilizar medicamentos já existentes para outras finalidades terapêuticas é uma área de investigação conhecida como reposicionamento farmacológico.
Os investigadores utilizaram células HCC827 GR5, um modelo experimental de cancro do pulmão de não pequenas células com mutação no EGFR e resistência adquirida ao gefitinib.
Foram realizadas experiências laboratoriais para avaliar a viabilidade celular, os danos no ADN e a resposta ao tratamento. Posteriormente, os investigadores estudaram a combinação dos dois medicamentos em ratinhos com tumores derivados destas células humanas.
O objetivo era perceber se a intervenção simultânea sobre a sinalização do EGFR e os microtúbulos poderia ultrapassar alguns dos mecanismos de resistência observados neste modelo.
A combinação reduziu a sobrevivência das células tumorais?
Um dos resultados mais relevantes surgiu nas experiências laboratoriais. O gefitinib isolado teve um efeito reduzido na viabilidade das células resistentes utilizadas no estudo.
O mebendazol apresentou uma atividade dependente da concentração. Quando os dois medicamentos foram combinados, observou-se uma redução mais acentuada da viabilidade celular do que com o gefitinib isolado.
Na condição experimental em que foram utilizados 1 micromolar de gefitinib e 0,1 micromolar de mebendazol, a viabilidade celular foi de aproximadamente 38% relativamente ao controlo. Estes valores descrevem uma experiência laboratorial e não representam uma taxa de resposta em doentes.
Os resultados sugerem que interferir simultaneamente com dois processos celulares diferentes pode dificultar a sobrevivência de células tumorais que já não respondem adequadamente à inibição do EGFR.
No entanto, a maior redução da viabilidade observada com a combinação não equivale, por si só, à demonstração de sinergia farmacológica formal. Essa conclusão exige análises específicas que permitam distinguir um efeito combinado superior de outras formas de interação entre medicamentos.
O papel do stress celular e dos danos no ADN
Para compreender melhor os resultados, os investigadores analisaram o stress associado à replicação do ADN.
A replicação é o processo através do qual uma célula copia o seu material genético antes de se dividir. Nas células cancerígenas, a multiplicação acelerada pode gerar dificuldades durante este processo, obrigando a célula a ativar mecanismos de reparação e controlo.
O estudo sugere que as células resistentes conseguem tolerar parte deste stress e continuar a proliferar. Ao interferir com a sinalização do EGFR e com a dinâmica dos microtúbulos, a combinação poderá comprometer essa capacidade de adaptação.
As experiências identificaram um aumento de sinais associados a danos no ADN, incluindo quebras de cadeia simples e dupla. Foi também avaliada a proteína γ-H2AX, um marcador utilizado na investigação para estudar respostas celulares relacionadas com danos no ADN e stress da replicação.
Estes resultados ajudam a formular uma hipótese mecanística: a combinação poderá gerar um nível de perturbação celular que as células tumorais resistentes deixam de conseguir compensar eficazmente.
Apesar de biologicamente interessante, esta explicação necessita de confirmação adicional. A presença de marcadores de danos no ADN não demonstra, isoladamente, que o mesmo mecanismo será responsável por uma resposta clínica em pessoas.
O que aconteceu nos modelos animais?
Os investigadores também estudaram ratinhos com tumores formados a partir das células resistentes ao gefitinib. Esta etapa permite observar a evolução do crescimento tumoral num organismo vivo, embora continue a ser uma fase pré-clínica da investigação.
Durante a experiência prolongada, realizada ao longo de 40 dias, a combinação de gefitinib com uma dose experimental de mebendazol produziu a maior inibição do crescimento tumoral entre os grupos comparados.
O tempo mediano de duplicação do volume tumoral passou de aproximadamente 6,2 dias no grupo de controlo para 25 dias no grupo tratado com a combinação. Este resultado indica um atraso importante no crescimento dos tumores naquele modelo específico.
Os investigadores não observaram sinais evidentes de toxicidade sistémica importante segundo os indicadores limitados que acompanharam, incluindo as alterações de peso corporal. No entanto, a ausência de sinais evidentes numa experiência com animais não demonstra que a combinação seja segura em seres humanos.
Os modelos animais não reproduzem toda a complexidade da doença humana, e os resultados podem variar consoante o tipo de tumor, as características genéticas, as doses utilizadas e a forma como os medicamentos são administrados.
Este estudo pode mudar o tratamento do cancro do pulmão?
É demasiado cedo para tirar essa conclusão. A investigação apresenta uma possível estratégia para estudar a resistência ao gefitinib, mas não constitui evidência suficiente para alterar a prática clínica.
Antes de considerar a aplicação desta combinação em doentes, será necessário confirmar os resultados em diferentes modelos tumorais, avaliar detalhadamente a toxicidade, compreender as interações entre os medicamentos e estabelecer doses adequadas para estudos clínicos.
Também será necessário perceber se os resultados se aplicam a diferentes mecanismos de resistência e a outros tratamentos dirigidos ao EGFR. A resistência ao tratamento não é igual em todos os tumores, pelo que uma estratégia eficaz num modelo experimental pode não funcionar noutros contextos.
É particularmente importante sublinhar que o mebendazol não deve ser utilizado por iniciativa própria para tratar o cancro. A sua utilização como estratégia antitumoral continua a ser experimental neste contexto, e a combinação com gefitinib não deve substituir os tratamentos oncológicos recomendados.
Conclusão: uma hipótese promissora que ainda precisa de ser testada
O estudo publicado na PLOS ONE sugere que combinar a inibição do EGFR com a perturbação dos microtúbulos pode aumentar o stress celular e atrasar o crescimento de tumores resistentes ao gefitinib em modelos experimentais.
Os resultados laboratoriais e os dados obtidos em ratinhos justificam investigação adicional sobre os mecanismos de resistência no cancro do pulmão de não pequenas células.
Na minha perspetiva, o aspeto mais interessante é a tentativa de compreender como diferentes mecanismos celulares podem ser atacados em simultâneo. No entanto, é fundamental distinguir uma descoberta pré-clínica de um tratamento comprovado.
Para já, não sabemos se esta combinação proporcionará benefícios clínicos relevantes, quais serão os seus riscos em pessoas ou que doentes poderão eventualmente beneficiar. A resposta dependerá de estudos adicionais e de ensaios clínicos rigorosos.
Posso ajudar
Posso ajudar a interpretar estudos científicos sobre exercício, saúde e prevenção, distinguindo resultados experimentais de evidência clínica e traduzindo a investigação em informação clara e útil.
Referências
- El-Tanani M, Satyam SM, Prabhakar S, El-Tanani Y, Safaii E, Rabbani SA, et al. Dual targeting of EGFR signaling and microtubule dynamics enhances replication-associated cellular stress and suppresses tumor growth in gefitinib-resistant non-small cell lung cancer. PLOS ONE. 2026;21(10):e0360164. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0360164.